IMPOSTAZIONE PROGETTO " RIABBRACCIA LA VITA "

FASE I: RACCOLTA DATI

I CENTRI MEDICI E FISIOTERAPICI:

• Trattano gratuitamente nelle ore indicate nella convenzione (da1 a 6 alla settimana) pazienti con Artrite Reumatoide
• Fanno sottoscrivere al paziente un modulo creato dal Comitato Scientifico insieme al Comitato Etico
• Inseriscono on line i dati statistici rilevati

FASE II: ELABORAZIONE E PUBBLICAZIONE DATI PARZIALI

I dati rilevati vengono inviati simultaneamente a:

• Comitato scientifico per l'elaborazione ai fini dello Studio Scientifico
• Al Comitato Etico per la verifica sulle procedure e sulle pubblicazioni parziali
• All'ufficio Marketing TSEM per l'elaborazione e l'inserimento settimanale dei risultati ottenuti. I dati parziali saranno visibili nel presente sito.

FASE III : PUBBLICAZIONE SCIENTIFICA

Qualora i dati raccolti evidenzino dei risultati scientificamente rilevanti il comitatò redigerà lo studio da presentare per la Pubblicazione Scientifica

INTRODUZIONE PROGETTO "RIABBRACCIA LA VITA"

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria sistemica cronica in grado di colpire molti tessuti e organi (cute, vasi sanguigni, cuore, polmoni e muscoli) ma aggredisce principalmente le articolazioni. Circa 70 milioni di persone al mondo dei quali 400 mila in Italia sono affette da tale patologia. Generalmente colpisce persone dai 40 ai 70 anni tuttavia ci sono numerosi casi riscontrati nelle varie fasce di età. Attualmente non si conosce la causa scatenante della malattia ma alcuni fattori di rischio (es: fumo). Non vi è una terapia a lungo termine capace di mantenere tale patologia sotto controllo. Tuttavia ci sono alcune terapie farmacologiche che se fornite nelle fasi precoci della malattia sono in grado di creare effetti benefici anche se a breve termine. Il metotrexano è il farmaco di prima scelta per il trattamento iniziale di RA. Se quest'ultimo da solo non è in grado di dare effetti sperati allora si ricorre all'associazione del medesimo con ulteriri farmaci tra i quali spiccano: leflunomide; un farmaco biologico (es: Anakinra); idrossiclorochina. Gli effetti colaterali notevoli dei tali farmaci uniti ad una difficoltà nel diagnosticare tale patologia nelle sue fasi iniziali la rendono davvero complicata da affrontare.

Numerosi sono stati gli sforzi compiuti nel mondo scientifico per identificare terapie e metodi diagnostici innovativi. Di notevole interesse sono alcune di tipo non farmacologico associate alla tradizionale terapia farmacologica che sono in grado di contrastare la RA, come ad esempio la diamagnetoterapia (Dia) che sfrutta il campo magnetico pulsato a bassa frequenza (PEMF) ad alta intensità. Essa sfrutta il fatto che la struttura fisica dei materiali diamagnetici, quali i liquidi corporei, e molte molecole farmacologiche, sottoposta all’attività di un campo magnetico particolarmente intenso, genera una forza di repulsione magnetica, ossia una movimentazione delle componenti molecolari nel verso opposto al campo magnetico. Questa attività determina effetti biologici molto particolari che si traducono in applicazioni non invasive e non dolorose per la cura delle più importanti patologie note nella medicina. Sulla scia dei promettenti risultati ottenuti dalle più recenti ricerche in vitro ed in vivo, come pure da clinical trials che impiegano il PEMF per il controllo/gestione del dolore, si è deciso di validare ulteriormente gli effetti della già certificata Dia, come terapia di supporto alla terapia farmacologia per i malati di RA.

In quanto la Dia, nonostante sia stata approvata come una terapia efficace nel trattamento dell'RA, non è ancora ampiamente diffusa come terapia di supporto a quella farmacologica si è deciso di procedere ad una raccolta dei dati più cospicua per permettere di consolidare ulteriormente i risultati ottimi già ottenuti.

Nonostante non sia ancora definita l'eziologia dell'RA, è noto che esiste una predisposizione genetica legata alla variazione allelica nel gene HLA-DRB1, che codifica la molecola della catena beta del complesso maggiore di istocompatibilita di classe due (MHC II), il quadro generale delIa patologia è stato negli anni sempre meglio espresso. I linfociti T CD4+ sono attivati dalle cellule che presentano l'antigene "ignoto" (APC), mediante l'interazione tra il recettore della cellula T e il peptide presentato nel contesto dell'antigene del MHC II, e la costimolazione mediata dalla via CD28-CD80/86 e altre vie. Le cellule T CD4+ sinoviali si differenziano in cellule TH₁ e TH_17, ciascuna con il suo distintivo profilo citochinico. A loro volta le cellule TH CD4+ attivano i linfociti B, alcuni dei quali sono destinati a differenziarsi in plasmacellule che producono autoanticorpi. All'interno dell'articolazione possono formarsi immunocomplessi, che forse coinvolgono il fattore reumatoide (FR) e gli anticorpi antipeptidi citrullinati ciclici (CCP), e che attivano il complemento e amplificano l'infiammazione. I linfociti T effettori stimolano i macrofagi (M) e i fibroblasti sinoviali (SF) a produrre mediatori proinfiammatori, tra i quali il fattore di necrosi tumorale (TNF-alpha). Esso, tra le altre funzioni, stimola anche la produzione di altri mediatori infiammatori, come l'interleuchina 1 (IL-1) e IL-6.

Il PEMF inizia ad intervenire già a questo punto. Nel 2015 Kubat NJ et al.² hanno dimostrato in vitro, utilizzando le linee di coltura cellulare provenienti da una tratto di pelle umana infiammata a causa di un trauma indotto (fibroblasti dermici umani, cheratinociti epidermici umani e cellule mononucleate umane), che il PEMF è in grado di regolare i fattori coinvolti nell'infiammazione, tra cui proprio IL-1, e quindi favorire la diminuzione dell'infiammazione stessa. Nel 2013 Vincenzi et al.³ in vitro, su un modello cellulare dei condrociti umani e osteoblasti fetali umani, hanno dimostrato che l'esposizione al PEMF aumenta significativamente l'effetto antinfiammatorio degli recettori della Adenosina ( A2A o A3ARs).

Nel 2008 Benazzo et al.⁴ in vivo, studiando gli effetti del PEMF sugli innesti osteocondrali autologhi nel modello ovino, hanno dimostrato, tra gli altri risultati, che la quantita di citochine pro-infimmatorie (IL1, TNF-alpha) nel liquido sinovoaile era significativamente inferiore rispetto agli animali appartenenti al gruppo di controllo. Inoltre la quantità del fattore di crescita trasformante beta 1(TGF-beta 1) è stata significativamente più elevata. Ciò dimostra che il PEMF non solo ha la capacità di controllare la reazione infiammatoria ma è anche in grado di favorire l'attività metabolica della cartilagine in un modello ovino. Nel 2015 Mert et al⁵ in vivo, tramite una sperimentazione dell'efficacia del PEMF sul restringimeno di una ferita cronica nel modello del ratto, hanno ottenuto risultati che confermano ulteriormente l'effetto antinfiammatorio del PEMF nel modello animale.

Nel 2010 Rohde et al.⁶ in un clinical trial, fatto sui pazienti che hanno subito un intervento di riduzione del seno, hanno visto che oltre ad una diminuzione del dolore nell'immediato post operatorio rispetto ai pazienti non trattati con il PEMF che nell'essudato della ferita la quantità di IL-1 era molto inferiore rispetto ai pazienti non trattati.

Quindi, considerando le ricerche sopra elencate che sono anche le più recenti, oltre che agli effeti diamagnetici già certificati si riesce ad intervenire anche se temporaneamente direttamente sulle fasi che originano l'infiammazione cronica rallentandola in modo significativo.

Il TNF-alpha ha anche un ulteriore funzione particolarmente importante: regola l'equilibrio tra la distruzione e la formazione dell'osso. Aumenta l'espressione di dickkopf-1 (DKK-1) che può allora internalizzare i recettori Wnt sui precursori degli osteoblasti. Wnt è un mediatore solubile che promuove l'osteoblastogenesi e la formazione dell'osso. Nell'RA la formazione dell'osso è inibita tramite la via Wnt, presumibilmente a causa dell'azione di livelli elevati di DKK-1. Oltre ad inibire la formazione dell'osso, il TNF-alpa stimola l'osteoclasteogenesi. Tuttavia non è in grado da solo di indurre la differenziazione dei precursori degli osteoclasti (Pre-OC) in osteoclasti attivati in grado di corrodere l'osso. La differenziazione degli osteoclasti richiede la presenza del fattore stimolante le colonie dei macrofagi (M-CSF) e del ligando del recettore attivatore del fattore nucleare B (RANK), che si lega a RANK sulla superficie dei Pre-OC.

Nel 2013 Jing D et al.⁷ in vivo, tramite una sperimentazione sui ratti, hanno provato che il PEMF è in grado di sbloccare, in tale modello animale, la via Wnt e in contemporanea inibire i segnali RANK. Quindi da una parte si ferma la corrosione dell'osso e dall'altra se ne promuove la crescita. Questo implica che, mentre l'infiammazione cronica è rallentata dal PEMF, si interviene, nel modello animale, sulla ricrescita dell'osso danneggiato dall'infiammazione stessa.

Tutto il meccanismo a cascata sopra desritto fa si che la membrana sinoviale diventa: edomatosa; iperplastica; adesiva (i sinoviociti aumentano l'espressione della molecola di adesione cellulare vascolare); ricca di cellule infiammatorie;, e aderisce alla superficie articolare e cresce ulteriormente sopra di essa, formando un panno e stimolando il riassorbimento dell'osso adiacente. Alla fine, tale panno produce una distruzione costante ed irreversibile della cartilagine, con l'erosione dell'osso subcondriale.

Varie ricerche hanno dimostrato che il PEMF è in grado di favorire la ricostruzione della cartilagine tramite anche un effetto diretto sulla proliferazione dei condrociti. Nel 2011 Ongaro A et al¹⁰ in vitro, studiando gli effetti del PEMF sulla cartilagine umana espiantata dai pazienti affatti da osteoartriti, hanno evidenziato quanto il PEMF sia efficace nella sua rigenerazione. Nel 2013, F. Veronesi et al⁹ in vivo, tramite uno studio sul confronto tra gli effetti terapeutici sull'osteoartire del PEMF a due frequenze diverse usando porcellini d'india come cavie, hanno ulteriormente confermato tali effetti. Quindi, ben presente l'effetto temporaneo del PEMF nel rallentamento dell'infiammazione cronica, si suppone che il PEMF è in grado anche di ricostruire la cartilagine daneggiata in precedenza.

L'evoluzione clinica della malattia porta ai pazienti che ne sono affetti, tra le altre, una deformazione, anche se non così importante come nel secolo scorso grazie alle terapie farmacologiche mirate attuali, delle strutture osse e anche un dolore cronico a livello delle articolazioni che sono state colpite dalla medesima.

Naomi M Shupak et al ⁹ nel 2006 in un clinical trial, tramite uno studio dei pazienti affetti dalla RA e fibromialgia, hanno confermato che il PEMF ha degli effetti positivi nella riduzione del dolore cronico. Tuttavia hanno anche sottolineato che il protocollo da eseguire deve essere meglio adattato a ciascun paziente. Questo deriva probabilmente dal fatto che sia le patologie che si sono trattate che le soglie individuali dei dolori sono diversi da paziente a paziente. Questo risultato non fa altro che confermare i risultati ottenuti dalla diamagnetorapia.

La causa principale per cui il PEMF viene tutt'ora sottovalutato è che non vi sono basi fisiche solide in grado di spiegare completamente l'interazione tra il PEMF e i tessuti biologici. Negli anni si sono fatti progressi notevoli nelle ricerche tuttavia ancora non è stato raggiunto un risultato che possa mettere d'accordo l'intero mondo scientifico. La complessità di tale trattazione è di una difficoltà impressionante in quanto si ha la neccessità di conoscere nozioni di fisica, chimica, biologia e medicina a livello profondo. D'altra parte però in ciascuna delle materie prima citate vi sono tutt'ora delle ricerche per spiegare alcuni fenomeni che stanno alla base delle medesime. In ogni caso, al giorno d'oggi, non si può più, in virtù delle scoperte che sono state sopra elencate e alcune che sono tutt'ora in fase di sperimentazione, non prendere in considerazione la Dia come una terapia da affiancare ai farmaci nella RA. La Dia viene erogata dalla CTU mega 18. Costruita interamente dalla TSEM Researh Srl, con sede a Saccolongo. Tale dispositivo medico è certificato CE per l'utilizzo tra le altre patologie anche sull'RA. Quindi ha l'approvazione della autorità massima in materia

Considerando tutto questo nella fase operativa dei consolidamento dei risultati ottenuti dalla Dia si suppone di fare le seguenti cose:

Dopo una prima analisi del numero dei medici che collaborerà al tale progetto si procederà alla fase di valutazione dei parametri di controllo da tenere in considerazzione per la futura analisi dei dati. Inoltre è importante, ai fini di ottenere risultati soddisfacenti, di proporre un elevato numero di pazienti per il trattamento circa 5000. In quanto la Dia può essere esclusivamente erogata dalla CTU mega 18, della ditta TSEM Research Srl si è coinvolta anche la medesima tramite una collaborazione con i medici di riferimento sopracitati: l'azienda a sua volta ha proposto ai centri fisioterapici che hanno acquistato lo strumento CTU mega 18 dall'azienda TSEM di partecipare. Una volta che si avrà deciso quali parametri si vogliono tenere in considerazione e delineate linee guide per la modulistica neccessaria a distribuire ai pazienti e ai fisioterapisti si procederà ad individuare i centri fisioterapici di riferimento. Tenendo ben presente, che non si hanno a disposizione ancora molti fondi si procederà ad individuare pazienti, affette dalla RA, che hanno effettuato per conto loro una RMN alle articolazioni affette dalla patologia al massimo un mese prima di iniziare il trattamento. In quanto in una fase preliminare, che durerà circa 9 mesi, si suppone di verificare i risultati intermedi tramite delle scale di riferimento internazionali di dolore e dei movimenti, per poi passare, in caso di risultati favorevoli, a fare degli analisi più approfonditi con risonanza magnetica nucleare (RMN). Tale fase riguarderà un numero più ristretto di pazienti, circa 500 scelti a "caso" e durerà per circa 3 mesi. Tali analisi verranno poi confrontati con le analisi acquisiti dai pazienti prima del trattamento. In questo modo i risultati ottenunti sarano più obbiettivi. Infine si procederà, su un numero ancora più ristretto di persone, circa 50, previa autorizzazione dei medesimi e con l'intervento di un comitato etico alla fase degli analisi dei risultati più approfondita tramite biopsie delle articolazioni affette dall'RA.

Tornando alla fase 1, nonchè quella della raccolta dei dati, si procederà ad eseguire la medesima in via telematica e in completo anonimato.

1 Naomi M Shupak

https://www.accesshealthrenewal.com/uploads/2/5/1/4/25149739/pemf_therapeutic_uses.pdf

2 Kubat et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25759595

3 Vincenzi et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23741498

4 Benazzo et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/18176941/?i=2&from=pulsed%20magnetic%20field%20synovial%20fluid 

5 Mert et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/25792192/?i=1&from=pulsed%20magnetic%20field%20cytokines

6 Rohde et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/20527063/?i=3&from=pulsed%20magnetic%20field%20protein&filters=RandomizedControlledTrial)

7 Jing D et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24244491

7 Ongaro A et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21412809

8 Veronesi et al.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jor.22584/epdf

9 Naomi M Shupak et al

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2585480/

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